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2016版WHO肾脏肿瘤新分类解读
中华病理学杂志, 2016,45(07): 435-441. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2016.07.002
摘要
引用本文: 饶秋, 夏秋媛, 周晓军, 等.  2016版WHO肾脏肿瘤新分类解读 [J]. 中华病理学杂志,2016,45( 7 ): 435-441. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2016.07.002
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2004版WHO泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类的发行已有十多年时间,随着对肾脏肿瘤组织发生学和分子遗传学研究地不断深入,人们对已知的肾脏肿瘤有了新的认识,许多新的肾肿瘤实体及其独特的临床病理特征也被广泛认知。基于这些变化,新版WHO泌尿与男性生殖系统肿瘤分类于2016年春季正式出版。本文就该版本肾脏肿瘤分类的主要变化予以解读。

与旧版相比,2016版WHO肾脏肿瘤分类纳入了6种新的肾细胞癌亚型,另有4种尚未充分认识的肿瘤列为暂定的肾细胞癌亚型,并对某些原有类型肾肿瘤的认识进行了更新[1]。肿瘤根据组织形态学、免疫表型、分子遗传学特征和肾脏疾病背景等方面进行命名。神经母细胞瘤相关性肾癌现被认为是一组异质性肿瘤,包括了多种类型,如MiT家族易位性肾细胞癌等。因此新版WHO没有单独将其列为一类。但确实有一类嗜酸细胞性肾细胞癌发生于已有神经母细胞瘤的患者,这类肾癌被列为暂定的肾细胞癌亚型[1]

一、肾细胞癌的预后指标

肾细胞癌应用最广泛的是1982年发布的Furhman分级系统。虽然应用广泛,但该分级系统仅仅是基于对103例肾癌进行分析的结果,其中只有85例获得随访,而且没有考虑肾细胞癌的组织学分型。实际应用中,该分级系统存在判读困难及可重复性差等问题。因此在2016版WHO肾脏肿瘤新分类中,该系统被新的分级标准所取代,称为WHO/国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology,ISUP)分级系统(表1)。新的分级系统根据核仁明显程度将肾细胞癌分为1~3级,而4级的瘤细胞显示为明显多形性的核、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化。该分级系统已经证实为透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌很好的预后指标,但嫌色细胞癌不适用于该系统[1]

表1

Furhman分级和WHO/国际泌尿病理学会分级的对比

表1

Furhman分级和WHO/国际泌尿病理学会分级的对比

分级FurhmanWHO/国际泌尿病理学会
G1瘤细胞直径10 μm,圆形,核仁不明显或没有400倍光镜下瘤细胞无核仁或核仁不明显
G2瘤细胞直径15 μm,不规则,400倍光镜下可见有核仁400倍光镜下瘤细胞可见清晰的核仁,但在100倍下核仁不明显或不清晰
G3瘤细胞直径20 μm,明显不规则,100倍光镜下可见有大核仁100倍光镜下可见清晰的核仁
G4瘤细胞直径大于20 μm,怪异或分叶,大核仁,染色质凝块,梭形细胞明显多形性的核、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化

肉瘤样及横纹肌样形态是另一个不良预后指标,并经常与可识别的癌性成分混合存在,诊断肉瘤样形态无需最低面积比例限制,只要存在肉瘤样分化就需要在报告中指出,并描述所占比例,同时报告可识别的癌组织类型。

肿瘤性坏死与肾细胞癌的预后不佳有关,需要评估包括肉眼和显微镜下可见的肿瘤性坏死。推荐在透明细胞肾细胞癌的常规报告中指出是否存在肿瘤性坏死及坏死成分的比例。

肾细胞癌是具有高度血管化间质的肿瘤,因此脉管内肿瘤浸润相对比较常见。但现有的证据还不足以证实肾细胞癌微血管浸润是肾细胞癌不良的预后因子,不应纳入肾细胞癌现有的TNM分期之中。

此外,肾细胞癌的组织形态学表型也具有明显的预后意义。透明细胞肾细胞癌的预后要差于乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌。而乳头状肾细胞癌又分为Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型预后好于Ⅱ型。集合管癌为高度恶性肿瘤,而透明细胞乳头状癌具有极好的预后(表2)。

表2

乳头状肾细胞癌的组织学分型

表2

乳头状肾细胞癌的组织学分型

项目Ⅰ型乳头状肾细胞癌Ⅱ型乳头状肾细胞癌嗜酸细胞乳头状癌
组织学形态细胞小、胞质少、单层排列细胞核级别较高、嗜酸性胞质、假复层排列低级别细胞核、嗜酸性胞质、单层排列
免疫组织化学常见CK7阳性、E-cadherin阴性常见E-cadherin阳性,一部分CK7阳性不确定
预后较Ⅱ型好较Ⅰ型差不确定
二、已知肾脏肿瘤的新认识

1.肾透明细胞癌:以薄壁血管网和透明细胞为特点,新版WHO分类在免疫表型中强调VHL和低氧诱导因子1的下游调控基因碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)在75%~100%的肾透明细胞癌中表达,有助于与其他肾癌的鉴别。此外在透明细胞乳头状癌中该抗体呈特征性的细胞基底部阳性有助于识别该类型肾癌。CK7在肾透明细胞癌阴性而在嫌色细胞癌中阳性可鉴别二者。RCC标志物和CD10均属于近端小管标志物,在大多数肾透明细胞癌中表达,有时也阳性表达于其他类型的肾癌。PAX8和PAX2表达于肾小管上皮起源的肿瘤,前者更为敏感。肾透明细胞癌的发生和第3号染色体短臂3p25上的VHL基因失活密切相关,其最显著的分子病理特点是,VHL基因的体系突变、启动子甲基化、第3号染色体短臂(3p)缺失,从而造成该基因的2条等位基因失活。目前已发现第3号染色体短臂还包括其他抑癌基因,并和肾透明细胞癌有关,这些基因包括组蛋白赖氨酸甲基化酶基因KDM6A(UTX)和KDM5C (JARID1C)、组蛋白赖氨酸甲基转移酶基因SETD2以及SWI/SNF染色质重塑复合物基因PBRM1。同时一部分肾透明细胞癌存在BAP1的突变,并提示预后不良。肾透明细胞癌的不良预后和肉瘤样及横纹肌样的形态分化有关,此外新版WHO分类采用了新的WHO/ISUP分级系统,同时也强调肿瘤坏死是独立的不良预后因素[1]

2.多房性囊性肾细胞癌:更名为低度恶性潜能多房性囊性肾肿瘤(mutilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential),肿瘤名称之所以进行变更,主要依据是文献报道中200多例患者经过超过5年的随访均无复发和转移。但其形态学诊断标准要求肿瘤完全多房性囊性,内衬单层肿瘤细胞(偶见复层),细胞核WHO/ISUP 1级或2级。纤维间隔内可见成簇细胞,但并非实性或膨胀性生长(图1)。无坏死、血管侵犯及肉瘤样改变。诊断应和肾透明细胞癌伴出血囊性变鉴别。免疫组织化学和分子病理同肾透明细胞癌相似,表达PAX8和CAⅨ,大部分肿瘤存在VHL突变和3p缺失,提示其与透明细胞癌在分子病理水平的相关性[1]

图1
多房性囊性肾细胞癌,肿瘤完全多房性囊性,内衬单层肿瘤细胞(偶见复层),细胞核WHO/ISUP1级或2级,纤维间隔内可见成簇细胞,但并非实性呈膨胀性生长(↑) HE 低倍放大
图2
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌的经典形态,类似2型乳头状肾细胞癌,瘤细胞排列成乳头状,胞质丰富,核仁显著,大而红染,类似核内包涵体样,核仁周围可见一圈淡染空晕 HE中倍放大
图3
t(6;11)肾癌形态学为双向性,癌组织成巢状排列,由大小两种上皮细胞组成,其中形态较小的上皮细胞巢状排列并围绕着玻璃样变的基底膜样物质形成菊形团样结构 HE 中倍放大
图4
SDH缺陷型肾癌,通常呈实性、巢状或小管状排列,最显著的形态学特征为肿瘤细胞胞质丰富,轻度嗜酸而不均匀,呈空泡状或絮状/羽毛状,间质内可见内陷的正常小肾管 HE 高倍放大
图5
免疫组织化学肿瘤组织SDHB阴性表达,而内陷的正常小肾管为阳性 EnVision法 中倍放大
图6
管状囊性癌形成大小不等的管状、囊状结构,囊内衬覆立方、低柱状或靴钉样细胞,细胞胞质嗜酸性,核仁明显,但缺乏坏死及核分裂象 HE 中倍放大
图7
获得性囊性肾病相关性肾细胞癌,可呈筛孔状、微囊、乳头、腺管、腺泡或实性片状结构,肿瘤细胞较大,胞质丰富、嗜酸性,核大而圆或轻度不规则形,核仁明显,肿瘤间质中可出现草酸盐结晶沉积,在偏振光显微镜下显示多彩状(左上角) HE 中倍放大
图8
透明细胞乳头状肾细胞癌的肿瘤细胞均具有丰富的透明胞质,小到中等大小,立方形,核圆或椭圆形,核仁不明显,核分级低,肿瘤细胞核有极性地远离基底膜或纤维血管轴心呈线状排列,核分裂象及坏死罕见 HE 中倍放大
图1
多房性囊性肾细胞癌,肿瘤完全多房性囊性,内衬单层肿瘤细胞(偶见复层),细胞核WHO/ISUP1级或2级,纤维间隔内可见成簇细胞,但并非实性呈膨胀性生长(↑) HE 低倍放大
图2
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌的经典形态,类似2型乳头状肾细胞癌,瘤细胞排列成乳头状,胞质丰富,核仁显著,大而红染,类似核内包涵体样,核仁周围可见一圈淡染空晕 HE中倍放大
图3
t(6;11)肾癌形态学为双向性,癌组织成巢状排列,由大小两种上皮细胞组成,其中形态较小的上皮细胞巢状排列并围绕着玻璃样变的基底膜样物质形成菊形团样结构 HE 中倍放大
图4
SDH缺陷型肾癌,通常呈实性、巢状或小管状排列,最显著的形态学特征为肿瘤细胞胞质丰富,轻度嗜酸而不均匀,呈空泡状或絮状/羽毛状,间质内可见内陷的正常小肾管 HE 高倍放大
图5
免疫组织化学肿瘤组织SDHB阴性表达,而内陷的正常小肾管为阳性 EnVision法 中倍放大
图6
管状囊性癌形成大小不等的管状、囊状结构,囊内衬覆立方、低柱状或靴钉样细胞,细胞胞质嗜酸性,核仁明显,但缺乏坏死及核分裂象 HE 中倍放大
图7
获得性囊性肾病相关性肾细胞癌,可呈筛孔状、微囊、乳头、腺管、腺泡或实性片状结构,肿瘤细胞较大,胞质丰富、嗜酸性,核大而圆或轻度不规则形,核仁明显,肿瘤间质中可出现草酸盐结晶沉积,在偏振光显微镜下显示多彩状(左上角) HE 中倍放大
图8
透明细胞乳头状肾细胞癌的肿瘤细胞均具有丰富的透明胞质,小到中等大小,立方形,核圆或椭圆形,核仁不明显,核分级低,肿瘤细胞核有极性地远离基底膜或纤维血管轴心呈线状排列,核分裂象及坏死罕见 HE 中倍放大

3.乳头状肾细胞癌:为第二常见的肾细胞癌,根据核级别以及细胞排列层次分为Ⅰ型和Ⅱ型,形态上需要与伴有乳头状结构的转录因子家族(MiT)易位性肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌、集合管癌和黏液样小管状梭形细胞癌相鉴别。新近文献报道的嗜酸细胞乳头状肾细胞癌具有和乳头状肾癌相似的免疫表型和分子病理改变,因此归为乳头状肾细胞癌的一个形态学亚型[1]

4.嫌色细胞肾细胞癌:此瘤中有一小部分肿瘤的组织学形态同时和嗜酸细胞腺瘤及嫌色细胞肾细胞癌重叠。这部分肿瘤称之为杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肾肿瘤(hybrid oncocytic/chromophobe renal tumor),该肿瘤和嗜酸细胞瘤病以及Birt-Hogg-Dube综合征相关,也可以为散发性。新版WHO分类并未提及这部分肿瘤的预后,但目前尚无肿瘤复发和转移的报道[2]。免疫组织化学方面,KIT、parvabumin、kidney-specific cadherin(Ksp-cad)和CK7阳性都有助于嫌色细胞肾细胞癌的诊断[1]

5.集合管癌:为侵袭性恶性肿瘤,约2/3患者2年内死亡。新版WHO分类对其诊断标准有所放宽,需要满足以下诊断标准:(1)病变累及肾髓质;(2)明显的小管样形态;(3)间质促结缔组织增生;(4)高级别细胞学特征;(5)浸润性生长;(6)无伴随其他类型的肾细胞癌或尿路上皮癌。鉴别诊断包括Ⅱ型乳头状细胞癌、浸润性尿路上皮癌、肾盂腺癌和肾髓质癌等。集合管癌表达高相对分子质量角蛋白CK19、34βE12和CK7。PAX2、PAX8、OCT3/4、SMARCB1(INI1,少部分肿瘤缺失)和p63的抗体组合有助于进行诊断[1]

6.髓质癌:为高度侵袭性恶性肿瘤,患者的生存时间以月计算(1 d~26个月)。患者为有镰状红细胞特征或患有镰状红细胞血液病的年轻人,文献报道多数发生在黑人人种。免疫组织化学一半以上病例表达多克隆癌胚抗原(CEA)、CK7、CAM5.2和荆豆凝集素1(ulex europaeus agglutinin-1)。SMARCB1(INI1)的失活是其重要的分子免疫表型。此外干细胞标记OCT3/4的表达也有助于诊断。值得注意的是,如果肿瘤形态、免疫和分子表型都符合髓质癌的特征,但患者没有镰状红细胞特征或镰状红细胞血液病,应诊断为伴有肾髓质癌表型的未能分类肾细胞癌[1]

7.未分类肾细胞癌:不是一种独立的肾癌亚型,而是当肿瘤不能分入现有已知肾癌亚型时,称之为未分类肾癌。它包括了低级别/分期和高级别/分期肾癌。纯肉瘤样癌不能识别其中的上皮成分归属时,可归入未分类肾细胞癌。低级别嗜酸细胞肾细胞癌以及形态学类似嗜酸细胞腺瘤的肿瘤、但具有高级别的细胞核和实性的生长方式也诊断为未分类肾癌。此外,在诊断未分类肾癌之前,需排除浸润性尿路上皮癌或转移性癌。免疫组织化学PAX8、PAX2、RCC标志物和CD10有助于判断其肾源性[1]

8.乳头状腺瘤:常伴有长时间血透、获得性囊性肾病及终末肾等临床症状。肿瘤无包膜,核分级为低级别,WHO/ISUP 1~2级。数据显示直径15 mm以内的肿瘤无转移能力,因此新版WHO分类将其直径从5 mm增加到15 mm[1]

9.后肾性腺瘤:可发生于各年龄组,最常见于女性患者。其形态及免疫表型同分化型肾母细胞瘤和肾源性残余相似,被认为是分化成熟的肾母细胞瘤。免疫组织化学肿瘤可表达CK、CD57及WT1,而上皮细胞膜抗原(EMA)和P504S为阴性表达。该肿瘤需要与上皮为主型肾母细胞瘤和实体型乳头状肾癌鉴别,新近的文献提示,Cadherin 17(CDH17)在81%后肾性腺瘤阳性表达,而在上皮为主型肾母细胞瘤和实体型乳头状肾癌均为阴性表达,是一种敏感而特异性免疫标志物[3]。此外分子病理发现,约90%病例存在BRAF基因V600E突变,因此针对BRAF基因V600E突变的抗体也是该肿瘤的有效鉴别诊断指标[1]

10.幼年性囊性肾瘤:新版WHO肿瘤分类详细阐述了其是一种独立的幼年性囊性肾肿瘤。大部分患者小于24个月,男性多于女性。肿瘤完全由大小不等的囊腔构成,囊壁间为纤细的纤维间隔,局灶可富于细胞,也可见分化较好的小管,无膨胀性生长的实体结节。囊腔衬覆扁平、立方或靴钉样上皮,也可无上皮衬覆。如果发现任何不成熟的肾母细胞瘤成分,应诊断为部分囊状分化的肾母细胞瘤。大部分幼年性囊性肾瘤具有DICER1基因突变,而部分囊状分化的肾母细胞瘤未见这种改变。此外,该肿瘤也不同于成人性囊性肾瘤,新版WHO分类将成人性囊性肾瘤纳入混合性上皮间质肿瘤家族的范畴[1]

11.透明细胞肉瘤:是发生于儿童的罕见恶性肿瘤,起源不明,患者平均年龄36个月。新版WHO肿瘤分类更新了其分子遗传学改变。约10%的肿瘤具有t(10;17)(q22;p13)易位,产生YWHAE-FAM22融合基因,该基因也存在于一部分高级别子宫内膜间质肉瘤中。YWHAE-FAM22融合基因可激活cyclin D1的表达,因此肿瘤高表达cyclin D1可作为其诊断标志物。此外肿瘤存在BCOR基因的框内重复(in-frame duplication)可用于和其他幼年性肾脏肿瘤鉴别[1]

12.肾横纹肌样瘤:也是高度恶性肿瘤,通常发生于2岁以内的儿童,和中枢神经系统的不典型畸胎瘤样横纹肌样瘤属于同一个肿瘤谱系。其最具特征的分子病理改变是位于第22号染色体上的SWI染色质重塑复合物核心亚基SMARCB1(INI1)的双等位基因失活,导致SMARCB1免疫组织化学表达缺失。同样的改变也出现在肾外横纹肌样瘤以及肾髓质癌和软组织上皮样肉瘤中。因此SMARCB1缺失是肾横纹肌样瘤的相对敏感和特异性标志物。偶尔会出现SMARCB1完整但SWI染色质重塑复合物另一核心亚基SMARCA4(BRG1)突变的病例[1]。新近文献中还报道了SWI染色质重塑复合物亚基SMARCB1、SMARCA2和PBRM1在横纹肌样瘤中同时缺失,提示肾横纹肌样瘤的发生和SWI染色质重塑复合物功能的完整有关,而SWI染色质重塑复合物功能破坏需要多个核心亚基失常的协同作用[4]

13.WHO肿瘤分类首次将上皮样血管平滑肌脂肪瘤的上皮样细胞成分比例定义为至少含有80%以上。肿瘤免疫组织化学表达色素性标志物HMB45、Melan A和cathepsin K[5]。有明确证据表明上皮样血管平滑肌脂肪瘤可以为恶性,但恶性的标准尚不能界定和统一[1]

14.血管母细胞瘤:为肾间叶新增肿瘤,该肿瘤类似中枢系统血管母细胞瘤。但和VHL综合征以及VHL基因突变的相关性尚未见报道。肿瘤生物学行为良性[1]

15.混合性上皮间质肿瘤家族成为一个肿瘤谱系,包括了镜下囊性成分为主的成人囊性肾瘤和以不同比例的上皮和间质成分为特点的混合性上皮间质肿瘤。成人囊性肾瘤过去和儿童归类在一起,但研究发现其与混合性上皮间质肿瘤均明显好发于绝经前的中年女性,具有相似的年龄特征、重叠的组织学特点和免疫表型特征以及相似的基因表达谱,因此新版WHO将其归入混合性上皮间质肿瘤[1]

此外,新版WHO分类中还对一些疾病进行了细微调整,如滑膜肉瘤从上皮和间叶性肿瘤中划分到间叶性肿瘤中,神经内分泌肿瘤根据分化程度分为高分化的神经内分泌肿瘤(缺乏坏死,核分裂<4/10 HPF;等同于类癌和不典型类癌)、低分化神经内分泌肿瘤(小细胞神经内分泌癌及大细胞神经内分泌癌)和良性的副节瘤。

三、新增肿瘤
1.遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌[hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma(HLRCC)-associated renal cell carcinoma]:

HLRCC是由延胡索酸水合酶(fumarate hydratase,FH)基因胚系突变导致的一种遗传性综合征,表现为皮肤多发性平滑肌瘤(多发生于上肢及胸壁),女性患者除皮肤病变外,还可表现为多发、早发、有症状的子宫平滑肌瘤。肾脏受累的患者则表现为早发性的肾细胞癌。此类肿瘤表现为单侧单发肿块。大体上肿瘤较易囊性变,亦可呈实性,或囊实性混合。直径2.5~12.0 cm,多位于肾皮质。镜下肿瘤的经典形态类似于Ⅱ型乳头状肾细胞癌,瘤细胞排列成乳头状,胞质丰富,核仁显著,大而红染,类似核内包涵体样,核仁周围可见一圈淡染空晕(图2)。近来一些研究报道拓宽了该肿瘤的形态学谱系,部分HLRCC相关性肾癌可呈实性、管状、囊状生长结构,形态学与集合管癌或管状囊性癌有所交叉,需谨慎鉴别。免疫组织化学方面,HLRCC相关性肾癌通常不表达CK7、CK20和高相对分子质量CK,FH表达缺失和S-(2-succino)-cysteine(2SC,一种改组的半胱氨酸,是因FH失活致延胡索酸异常富集而形成的产物)过表达可提示HLRCC相关性肾癌的诊断。特征性的临床病史和特异性FH基因突变有助于确诊。HLRCC相关性肾癌倾向于早期发生转移,即使原发肿瘤很小的情况下亦有远处转移的报道,预后较差[1]

2.t(6;11)肾癌:

新版WHO肿瘤新增的分类,该肿瘤第6号及第11号染色体产生易位从而导致MALAT1和TFEB基因融合。同时新版分类将t(6;11)肾癌和Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌(renal carcinomas associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions Xp11 RCC)一起归入MiT家族易位性肾细胞癌中。TFE3和TFEB均属于MiT家族,该家族成员还包括MiTF和TFEC。Xp11 RCC约占儿童肾癌的40%,成人肾癌的1.6%~4.0%。而t(6;11)肾癌更少见,文献中约50例报道,平均年龄和中位年龄为31岁。Xp11 RCC的形态更接近于乳头状肿瘤,同时伴有多量沙砾体。然而其形态也可以类似于其他肾肿瘤,包括透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、低度恶性潜能多房性囊性肾肿瘤、嗜酸细胞腺瘤和上皮样血管平滑肌脂肪瘤。部分TFE3易位性肾肿瘤含有大量色素并表达色素标志物,但不表达肾源性标志物PAX8,其特征与软组织TFE3重排的上皮样血管周细胞肿瘤(PEComa)有重叠。最新的研究发现PSF-TFE3融合基因是这两种肿瘤最常见的融合基因,提示它们应属于同一种肿瘤。该类肿瘤不表达上皮标志物、S-100蛋白和肾源性标志物PAX8,而色素性标志物HMB45、Melan A和cathepsin K阳性表达。分子遗传学上,该类肿瘤没有结节性硬化症的遗传背景(TSC基因突变)。生物学行为上更具侵袭性,患者多出现肿瘤复发、转移或死亡。考虑到以上这些方面,有学者认为该肿瘤应是一种独立的肿瘤亚型,并且建议将其命名为色素性Xp11易位性肿瘤或伴有色素分化的Xp11易位性肿瘤以体现其独特的临床病理特征[6]。t(6;11)肾癌形态学上为双向性,癌组织成巢状排列,由大小两种上皮细胞组成,其中形态较小的上皮细胞巢状排列并围绕着玻璃样变的基底膜样物质形成菊形团样结构,肿瘤周边常见内陷的肾小管(图3)。t(6;11)肾癌与Xp11 RCC形态学上有重叠,其形态也可以类似于其他肾肿瘤,包括透明细胞癌、嫌色细胞癌和上皮样血管平滑肌脂肪瘤等[7]。t(6;11)肾癌免疫组织化学表达TFEB以及色素性标志物HMB45、Melan A和cathepsin K。相比于传统的免疫组织化学方法,采用荧光原位杂交(FISH)技术检测TFE3和TFEB基因重排更为优越[8]。分子遗传学方面,t(6;11)肾癌包含有MALAT1-TFEB融合基因,然而新近的文献中我们也看到了其他易位融合形式如TFEB-KHDBRS2、TFEB-CADM2和COL21A1-TFEB,因此将来MiT家族易位性肾癌中应该会有新的面孔出现[9,10]。Xp11 RCC出现远处转移或患者年龄大均是独立的致死因素,ASPSCR1-TFE3型肾癌比PRCC-TFE3型更易出现区域淋巴结转移,然而转移并不能反映不良预后。t(6;11)肾癌具有惰性的生物学行为,50例报道中仅4例出现转移,其中3例死亡[1]

3.琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷型肾癌:

SDH缺陷型肾癌是一种罕见的肾脏肿瘤(约占所有肾癌的0.05%~0.20%),好发于年轻人(平均发病年龄38岁),男∶女为1.8∶1.0。该肿瘤呈高度遗传相关性,患者往往存在SDH相关基因的胚系突变(SDHB突变最常见,其次是SDHC,SDHA和SDHD极其罕见),导致线粒体复合物Ⅱ功能缺陷而致瘤。约30%患者表现为多灶性或双侧肾脏发生肿瘤。形态学上,SDH缺陷型肾癌通常呈实性、巢状或小管状排列。最显著的形态学特征为肿瘤细胞胞质丰富,轻度嗜酸而不均匀,呈空泡状或絮状/羽毛状(图4)。细胞核膜规则,染色质细腻(类似神经内分泌肿瘤),但有时也可出现高级别的细胞核形态。此外透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、未分类肾细胞癌的形态也有报道[11]。免疫组织化学呈现特征性的SDHB抗体表达缺失(无论突变基因为SDHB或其他SDH相关基因,SDHB免疫组织化学均为阴性),当出现罕见的SDHA基因突变型肾癌时,SDHA和SDHB免疫组织化学同时阴性(图5)。需警惕部分胞质透明的肾细胞癌有时SDHB染色减弱,而非真阴性,此时不能诊断为SDHB缺陷型肾癌。其他免疫标记诊断价值有限,仅30%病例CK阳性,PAX8和Ksp-cad普遍阳性,CK7绝大多数为阴性,神经内分泌标志物阴性。至今未发现肿瘤有VHL、PIK3CA、AKT、MTOR、MET及TP53基因的突变。该肿瘤大多数(75%)形态温和,缺乏坏死且预后良好。当肿瘤出现高级别的细胞核特征及凝固性坏死时,预后较差,肿瘤转移率高达70%[1]

4.管状囊性癌(tubulocystic carcinoma of the kidney,TCC):

管状囊性癌很少见(占全部肾癌1%以下),该肿瘤多发生于成年人,患者平均年龄约58.4岁。有明显的性别倾向,男性病例明显多于女性,常发生于左肾(约70%)。在将近70例的报道中,大部分病例预后较好,仅1例出现复发,4例出现肿瘤转移。多数病例大体表现为界限清楚,切面为囊性、蜂窝状或海绵状,囊壁菲薄,囊内含清亮或血清样液体。显微镜下一般见不到真正的纤维性包膜。肿瘤形成大小不等的管状、囊状结构,部分囊可以明显扩张。囊内衬覆立方、低柱状或靴钉样细胞,细胞胞质嗜酸性,核仁明显(细胞核形态相当于WHO/ISUP 3级),但缺乏坏死及核分裂象(图6)。这种管状囊状结构被纤维性间质所分割,有别于混合性上皮间质肿瘤。此外,部分病例可同时伴有乳头状肾细胞癌的组织学结构或差分化肉瘤样区域。免疫组织化学方面,大部分病例表达CK8、CK18、PAX2、AMACR、CD10和P504S,部分病例表达CK7,与乳头状肾细胞癌的免疫表型相似。此外该肿瘤的分子生物学特征和乳头状肾细胞癌有重叠之处,会出现第7号和17号染色体的获得和Y染色体的缺失。因此有作者推测管状囊性肾癌与乳头状肾细胞癌具有一定关系,前者可能是后者的一种变异型。但是一个大样本量的基因表达谱以及比较基因组杂交(CGH)分析显示其细胞遗传学谱不同于透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌和集合管癌[1]。此外新近Tran等[12]研究表明,形态学为纯管状囊性癌结构的病例不含有第7号和17号染色体的获得和Y染色体的缺失。

5.获得性囊性肾病(ACD)相关性肾细胞癌(acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma):

ACD是指终末肾患者肾内有4个以上的囊腔形成,诊断时应排除遗传性家族性多囊性肾病病史。该疾病和终末期肾病血透密切相关。ACD本身不影响血透患者寿命,但其罹患肾癌的风险约为正常人群的100倍。随着肾透析时间延长,其发病率增加。目前认为ACD患者最常发生的肾细胞癌是近几年逐渐认识的一种独有的肾细胞癌类型,即ACD相关性肾细胞癌,占所有终末期肾病继发性上皮肿瘤的36%。ACD相关性肾细胞癌具有相对较低的侵袭性,具有肉瘤样或横纹肌样分化的病例和极少数经典形态的病例可发生转移。肿瘤所在肾脏具有多囊性外观,多灶性病变和双侧肾脏病变均比较常见。肿块一般界限清楚,质地实性,灰黄色、淡黄色或棕色,部分肿瘤较大时可见出血、坏死。镜下可见肿瘤或紧邻囊腔生长,或直接由囊腔内壁长出,并填满囊腔。肿瘤组织可呈筛孔状、微囊、乳头、腺管、腺泡或实性片状结构,其中筛状、微囊性结构最常见且具有特征性。此外乳头状结构也是该肿瘤的重要成分。肿瘤细胞较大,胞质丰富、嗜酸性,核大而圆或轻度不规则形,核仁明显。另一个特征性改变是在肿瘤间质中出现草酸盐结晶沉积,在HE染色切片上很易辨认,在偏振光显微镜下显示多彩状,但并非全部病例都能见到(图7)。免疫组织化学方面,ACD相关性肾癌表达AMACR、CD10、RCC和波形蛋白,大部分肿瘤CK7阴性表达。分子遗传学方面通过微阵列比较基因组杂交和FISH方法研究,发现ACD相关性肾细胞癌存在第3号、7号、16号、17号和Y染色体的获得[1]

6.透明细胞乳头状肾细胞癌(clear cell papillary renal cell carcinoma,CCPRCC):

CCPRCC由乳头状结构伴透明细胞构成的一种肾细胞癌新类型。肿瘤可以为散发性也可以发生于终末期肾病或VHL综合征。患者为成年人,平均发病年龄18~88岁,没有明显性别倾向。目前报道的CCPRCC均未出现复发或转移,因此其ICD-O编码定为1(交界性或恶性潜能未定的肿瘤)。该肿瘤体积较小,呈局限性生长,绝大部分肿瘤为pT1病理分期。组织学可见以纤维血管间质为轴心的真性乳头状结构、管状腺泡状结构、微囊结构或实性区域等。在一个肿瘤中可以某一种结构为主或多种结构相混合,但以广泛的真性乳头伴囊性结构为典型特点。CCPRCC的肿瘤细胞均具有丰富的透明胞质,小到中等大小,立方形。核圆形或椭圆形,核仁不明显,核分级低,大部分为WHO/ISUP 1级或2级,肿瘤细胞核有极性地远离基底膜或纤维血管轴心呈线状排列,核分裂象罕见(图8)。肿瘤缺乏坏死、血管淋巴管侵犯和肾周组织的侵犯。CCPRCC具有独特的免疫表型,既不同于透明细胞肾细胞癌,又有别于乳头状肾细胞癌。免疫组织化学研究显示,肿瘤细胞CK7和CAⅨ弥漫强阳性,其中CAⅨ为特征性的"杯状"阳性方式。CD10和AMACR表达阴性。此外易位性肾癌标记TFE3也呈阴性表达。目前的研究还没有在CCPRCC中找到一致的遗传学改变,但是所有的研究都显示该肿瘤没有肾透明细胞癌所具有的3p缺失、VHL基因的突变,也没有肾乳头状癌的第7和17号染色体的获得和Y染色体的缺失[1]

总之,与旧版相比,2016版WHO肾肿瘤分类的内容变化较大,与飞速发展的分子生物学技术及其应用不无相关[13]。肾脏肿瘤仍然有许多问题需要进一步认识。比如:肾透明细胞癌存在多基因改变(VHL、PBRM1、BAP1、SETD2、RASSF1A、TU3A和DLEC1),这些基因改变的不同组合对透明细胞癌的预后会产生什么影响需要进一步观察。WHO/ISUP分级目前只对透明细胞癌和乳头状肾细胞癌适用,对于其他肾癌亚型,如嫌色细胞癌,需要出台适用于自己的组织学分级标准。此外,不同的肾细胞癌具有不同的分子病理学特点,针对具体分子改变的靶向治疗是未来研究的又一个热点。

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